SFB Transregio 221|Standortübergreifende Projektübersicht

Calcineurin-Inhibitoren blockieren eine NFAT-Aktivierung und schützen Patienten nach allogener HSZT vor der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion. Andererseits verursachen sie schwere Nebenwirkungen und beeinträchtigen den wertvollen Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt. Dagegen ist bei NFAT-Defizienz im Mausmodell der Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt erhalten obwohl Mäuse weiterhin vor der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion geschützt sind. Deshalb wollen wir neue NFAT-Inhibitoren in vitro sowie auf künstlicher humaner Haut und in Mausmodellen evaluieren und NFAT-Familienmitglieder über CRISPR/Cas9 vor einem Zelltransfer deletieren.

Bülow, S. et al. (2024) ‘Bactericidal/permeability-increasing protein instructs dendritic cells to elicit Th22 cell response’, Cell Reports, 43(3), p. 113929. Available at: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.113929.

Xiao, Y. et al. (2021) ‘Lack of NFATc1 SUMOylation prevents autoimmunity and alloreactivity’, Journal of Experimental Medicine, 218(1), p. e20181853. Available at: https://doi.org/10.1084/jem.20181853. Data available in GSE119313

In Vorarbeiten zeigten wir, dass sowohl die Aktivierung des TNFR2 als auch die Blockade des Fn14-Moleküls durch unterschiedliche Wirkmechanismen die GvHD inhibiert ohne den GvL-Effekt zu beeinträchtigen. Nun soll geklärt werden, ob eine gleichzeitige Adressierung der beiden Rezeptoren einen additiven oder synergistischen therapeutischen Effekt hat. Um den TNFR2 auf Tregs zu adressieren, werden anti-human TNFR2 Antikörper mit Fcγ-Rezeptor unabhängiger agonistischer Aktivität sowie verschiedene IL-2R bindende TNFR2-Agonisten entwickelt. Diese neuen Reagenzien werden dann in vitro und in humanen TNFR2 knockin Mäusen in vivo evaluiert.

Lubrano Di Ricco, M. et al. (2020) ‘Tumor necrosis factor receptor family costimulation increases regulatory T‐cell activation and function via NF‐κB’, European Journal of Immunology, 50(7), pp. 972–985. Available at: https://doi.org/10.1002/eji.201948393. Data available in GSE146135

Siegmund, D. and Wajant, H. (2023) ‘TNF and TNF receptors as therapeutic targets for rheumatic diseases and beyond’, Nature Reviews Rheumatology, 19(9), pp. 576–591. Available at: https://doi.org/10.1038/s41584-023-01002-7.

CSF2+ T-Zellen wurden kürzlich als wichtige Vermittler der Gewebeentzündung bei Autoimmunprozessen beschrieben. Die Rolle innerhalb der GvHD Pathogenese wurde bisher noch nicht untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass CSF2+ Spender-T-Zellen zur Manifestation einer Darm-GvHD sehr wesentlich beitragen. Im Zentrum des Forschungsvorhabens stehen daher molekulare und funktionelle Analysen der die Entwicklung CSF2+ Spender-T-Zellen regulierenden, T-Zell-extrinsischen und -intrinsischen Signale. Zudem werden die Eigenschaften und Effektormechanismen von CSF2+ Spender-T-Zellen in der Immunpathogenese der GvHD identifiziert.

Buchele, V. et al. (2018) ‘Targeting Inflammatory T Helper Cells via Retinoic Acid-Related Orphan Receptor Gamma t Is Ineffective to Prevent Allo-Response-Driven Colitis’, Frontiers in Immunology, 9, p. 1138. Available at: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01138.

Hippe, K. et al. (2023) ‘Round-Robin test for the histological diagnosis of acute colonic Graft-versus-Host disease validating established histological criteria and grading systems’, Virchows Archiv, 483(1), pp. 47–58. Available at: https://doi.org/10.1007/s00428-023-03544-3.

Metabolische Veränderungen spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese entzündlicher und fibrotischer Erkrankungen.Wir konnten in unseren Vorarbeiten zeigen, dass die Expression von ALDH3A2 in der Haut von cGvHD Patienten TGFß-abhängig dereguliert ist. Der Knockdown von ALDH3A2 in Fibroblasten hemmt die Fibroblastenaktivierung und die Kollegensynthese, während eine Überexpressiongegenteilige Effekte induziert. Im Mausmodell der cGvHD hemmt der Knockdown von ALDH3A2 die Leukozyteninfiltration und den fibrotischen Umbau der Haut. Wir planen eine weiterführende Analyse der Effekte von ALDH3A2 auf die Leukozyten- und Fibroblastenaktivierunginkl. Analyse der durch ALDH3A2 regulierten Botenstoffe und intrazellulären Signalkaskaden.

Treutlein, C. et al. (2023) ‘Assessment of myocardial fibrosis in patients with systemic sclerosis using [68Ga]Ga-FAPI-04-PET-CT’, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 50(6), pp. 1629–1635. Available at: https://doi.org/10.1007/s00259-022-06081-4.

Schmidt, A. et al. (2022) ‘Deciphering Pro-angiogenic Transcription Factor Profiles in Hypoxic Human Endothelial Cells by Combined Bioinformatics and in vitro Modeling’, Frontiers in Cardiovascular Medicine, 9, p. 877450. Available at: https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.877450. Data available in GSE70335

In früheren Arbeiten konnten wir nachweisen, dass der adoptive Transfer von CD4+CD25+Foxp3+ regulatorischen Spender-T-Zellen (Treg) im Mausmodell vor der letalen GvHD schützt. Kürzlich konnten wir zeigen, dass Spender-Treg bei akuter GvHD auch therapeutisch wirksam sind. Ziel dieses Projektes ist es, die Bedingungen für die therapeutische Wirksamkeit von Treg zu klären, wofür ihr Migrationsverhalten untersucht wird, ihr T-Zell-Rezeptorrepertoire in GvHD-Zielorganen sowie ihr funktioneller Status. Schließlich soll geprüft werden, ob die Wirksamkeit der Zellen durch Überexpression von alloreaktiven T-Zell-Rezeptoren oder Migrationsfaktoren gesteigert werden kann.

Delacher, M. et al. (2024) ‘The effector program of human CD8 T cells supports tissue remodeling’, Journal of Experimental Medicine, 221(2), p. e20230488. Available at: https://doi.org/10.1084/jem.20230488. Data available in GSE223989

Dittmar, D.J. et al. (2024) ‘Donor regulatory T cells rapidly adapt to recipient tissues to control murine acute graft-versus-host disease’, Nature Communications, 15(1), p. 3224. Available at: https://doi.org/10.1038/s41467-024-47575-z. Data available in GSE223800

Regulatorische T-Zellen (Treg) können zwei unterschiedliche Funktionen ausüben: Sie sind wichtig für die Aufrechterhaltung von Immuntoleranz und unterstützen Gewebehomöostase durch die Differenzierung in gewebeständige Treg-Zellen. Wir möchten die Gewebereparaturfunktion von gewebeständigen Treg-Zellen nutzen, um die Graft-versus-Host-Erkrankung nach allogener Stammtransplantation zu verhindern oder zu behandeln. In diesem Zusammenhang untersuchen wir im Tiermodel TH2-polarisierte gewebeständige Treg-Zellen, die in vielen Organen vorkommen. Darüber hinaus analysieren wir, ob die Erkenntnisse auf den Menschen übertragbar sind.

Delacher, M. et al. (2024) ‘The effector program of human CD8 T cells supports tissue remodeling’, Journal of Experimental Medicine, 221(2), p. e20230488. Available at: https://doi.org/10.1084/jem.20230488. Data available in GSE223989 

Bittner, S., Hehlgans, T. and Feuerer, M. (2023) ‘Engineered Treg cells as putative therapeutics against inflammatory diseases and beyond’, Trends in Immunology, 44(6), pp. 468–483. Available at: https://doi.org/10.1016/j.it.2023.04.005.

Basierend auf unseren jüngsten Erkenntnissen über den räumlichen und zeitlichen Verlauf der Graft-versus-Host-Erkrankung konnten wir eine myeloide Zellpopulation identifizieren, welche alloreaktive T-Zellen im Intestinaltrakt reguliert. Mithilfe präklinischer Mausmodelle soll diese Zellpopulation genauer charakterisiert, ihre immunregulatorischen Wirkmechanismen analysiert und ihr therapeutisches Potenzial in der allogenen Stammzelltransplantation untersucht werden.

Anany, M.A. et al. (2024) ‘Generic design principles for antibody-based tumour necrosis factor (TNF) receptor 2 (TNFR2) agonists with FcγR-independent agonism’, Theranostics, 14(2), pp. 496–509. Available at: https://doi.org/10.7150/thno.84404.

Shaikh, H. et al. (2022) ‘Fibroblastic reticular cells mitigate acute GvHD via MHCII-dependent maintenance of regulatory T cells’, JCI Insight, 7(22), p. e154250. Available at: https://doi.org/10.1172/jci.insight.154250. Data available in GSE168114

Obwohl die Rolle einer Antikörper-vermittelten Schädigung bei der experimentellen chronischen GvHD wiederholt belegt wurde, bleibt die klinische Bedeutung unklar. Innerhalb des Forschungsvorhabens sollen deshalb bei Patienten mit chronischer GvHD beteiligte klonale B-Zell-Subpopulationen und follikuläre T-Helfer-Zellen charakterisiert werden, wofür die Glykosylierung Empfänger-spezifischer Antikörper untersucht wird, die Klonalität infiltrierender B-Zellen sowie das Target und der Mechanismus der Antikörper-vermittelten Schädigung in Zielorganen.

Winkler, J. et al. (2024) ‘Adoptive transfer of donor B lymphocytes: a phase 1/2a study for patients after allogeneic stem cell transplantation’, Blood Advances, 8(10), pp. 2373–2383. Available at: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023012305.

Ferreira-Gomes, M. et al. (2021) ‘SARS-CoV-2 in severe COVID-19 induces a TGF-β-dominated chronic immune response that does not target itself’, Nature Communications, 12(1), p. 1961. Available at: https://doi.org/10.1038/s41467-021-22210-3. Data available in GSE158038

Patienten nach allogener HSZT haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Die wechselseitige Beeinflussung der GvHD und Atherosklerose werden wir in einem GvHD-Atherosklerose Mausmodell untersuchen, in dem wir die GvHD Aktivität, Plaqueentwicklung und die lokale und systemische Immunantwort analysieren können. In diesem Modell werden wird uns funktionell auf die Rolle von Monozyten/Makrophagen und CD8+ T-Zellen fokussieren. Weiter werden wir den Einfluss immunsuppressiver Medikamente auf die GvHD-vermittelte Atherosklerose untersuchen. Damit wollen wir neue Ansätze identifizieren, die das kardiovaskuläre Risiko nach HSZT reduzieren.

Ullrich, E., Beilhack, A. and Wolf, D. (2022) ‘Editorial: Novel and Improved Methods for the Prevention and Treatment of Graft-Versus-Host Disease (GVHD)’, Frontiers in Immunology, 13, p. 966389. Available at: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.966389.

Vargas, J.G. et al. (2022) ‘A TNFR2-Specific TNF Fusion Protein With Improved In Vivo Activity’, Frontiers in Immunology, 13, p. 888274. Available at: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.888274.

Anany, M.A. et al. (2024) ‘Generic design principles for antibody-based tumour necrosis factor (TNF) receptor 2 (TNFR2) agonists with FcγR-independent agonism’, Theranostics, 14(2), pp. 496–509. Available at: https://doi.org/10.7150/thno.84404.

In diesem Projekt sollen Mechanismen analysiert werden, die erklären warum hohe Vitamin D3-Spiegel bei allogenen HSZT-Patienten mit einem besseren Überleben korrelieren. Hierzu werden zunächst Effekte von Vitamin D3 auf das Mikrobiom, die Epithel-Funktion und Immunzellen in Zielorganen der GvHD im Mausmodell untersucht. In vitro Analysen sollen direkte Effekte von Vitamin D3 auf Immunzellen nachweisen und werden in Mausmodellen nach Deletion des Vitamin D-Rezeptors bestätigt. Diese Ergebnisse werden anhand von  Patientenproben verifiziert und sollen als Basis für eine prospektive Studie zur Vitamin D-Supplementierung von HSZT-Patienten dienen. 

Schreiber, L. et al. (2024) ‘Strain specific differences in vitamin D3 response: impact on gut homeostasis’, Frontiers in Immunology, 15, p. 1347835. Available at: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1347835.

Hammon, K. et al. (2024) ‘D-2-hydroxyglutarate supports a tolerogenic phenotype with lowered major histocompatibility class II expression in non-malignant dendritic cells and acute myeloid leukemia cells’, Haematologica [Preprint]. Available at: https://doi.org/10.3324/haematol.2023.283597.

Untersuchungen zeigten eine hohe Abundanz von Enterokokken bei klinischer Darm-GvHD. Der kau-sale Zusammenhang zwischen Enterokokken und GvHD ist jedoch unklar. Wir werden deshalb Enterokokkenstämme aus Patienten zunächst in epithelialen Kulturen auf ihre Zytotoxizität analy-sieren und dann sowohl apathogene als auch die am stärksten pathogenen Stämme in Maus-modellen der Colitis und GvHD untersuchen. GvHD wird dazu in keimfreien Mäusen oder Antibiotika behandelten Mäusen induziert, die mit diesen Enterokokken rekolonisiert wurden. Langfristig werden die Pathogenitätsfaktoren dieser Stämme durch Sequenzierung und gezielte Mutagenese identifiziert.

Thiele Orberg, E. et al. (2024) ‘Bacteria and bacteriophage consortia are associated with protective intestinal metabolites in patients receiving stem cell transplantation’, Nature Cancer, 5(1), pp. 187–208. Available at: https://doi.org/10.1038/s43018-023-00669-x.

Jarosch, S. et al. (2023) ‘Multimodal immune cell phenotyping in GI biopsies reveals microbiome-related T cell modulations in human GvHD’, Cell Reports Medicine, 4(7), p. 101125. Available at: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101125. Data available in GSE234357