SFB Transregio 221|Standortübergreifende Projektübersicht

Das Potenzial von CD4+ T-Zellen, die gegen DM-sensitive Antigene gerichtet sind, einen selektiven GvL-Effekt ohne GvHD zu induzieren soll mittels muriner Transplantationsmodelle sowohl in Minor Antigen-Mismatch als auch MHC-Mismatch Konstellation getestet werden. Mit Hilfe von H2-O (murines HLA-DO) knock-out und transgenen Mäusen als Knochenmarks-Empfänger wird die Rolle der gewebe-spezifischen Expression von H2-O bei der Induktion von GvL-Effekt und GvHD untersucht. Zusätzlich soll die Regulation von HLA-DO in humanen Zellen analysiert werden und der Effekt potenzieller Regulatoren auf die Entstehung von GvL-Effekt und GvHD getestet werden.

Wohlfahrt, T. et al. (2019) ‘SPI1/PU.1 controls fibroblast polarization and tissue fibrosis’, Nature, 566(7744), pp. 344–349. Available at: https://doi.org/10.1038/s41586-019-0896-x. Data available: GSE122334

Kretschmann, S. et al. (2023) ‘Successful Generation of CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells from Patients with Advanced Systemic Lupus Erythematosus’, Transplantation and Cellular Therapy, 29(1), pp. 27–33. Available at: https://doi.org/10.1016/j.jtct.2022.10.004. 

HLA-DP wird bei der Spendersuche für die allogene HSZT nicht berücksichtigt, weshalb Mismatch-Konstellationen gegen dieses HLA-Klasse II-Molekül häufig auftreten und eine effektive graft-versus-leukemia (GvL) Reaktion im Patienten auslösen können. In diesem Projekt werden solche Mismatch-Konstellationen ausgenutzt indem gezielt allo-HLA-DPB1 spezifische T-Zell-Rezeptoren (TZR-DP) in Spender-T-Zellen exprimiert werden um den GvL-Effekt zu verstärken. Die Effektivität und Sicherheit dieser TZR-DP Gentherapie soll durch Verwendung von genetischen "ON-Switch" Technologien gewährleistet und in einem neu zu entwickelnden humanisierten Mausmodell getestet werden.

Dittmar, D.J. et al. (2024) ‘Donor regulatory T cells rapidly adapt to recipient tissues to control murine acute graft-versus-host disease’, Nature Communications, 15(1), p. 3224. Available at: https://doi.org/10.1038/s41467-024-47575-z. Data available: GSE223800

Reimann, H. et al. (2023) ‘Identification and characterization of T-cell receptors with therapeutic potential showing conserved specificity against all SARS-CoV 2 strains’, Immunobiology, 228(5), p. 152720. Available at: https://doi.org/10.1016/j.imbio.2023.152720. 

In diesem Teilprojekt werden wir T-Zellen mit Hilfe von chimären Antigen Rezeptoren (CARs) auf Tumorerkennung umprogrammieren, um den GvL-Effekt der HSZT zu verstärken. Zwei neue Zielantigene werden untersucht: FLT3 bei der akuten myeloischen Leukämie und SLAMF7 beim multiplen Myelom. Wir verfolgen hierbei neueste Strategien, um die Wirksamkeit (z.B. durch ‚Metabolic Arming‘) und Sicherheit (z.B. durch optimierte Suizidschalter) weiter zu erhöhen. Um die Induktion von GvHD zu verhindern, werden wir CMV-spezifische (endogener T-Zell-Rezeptor) CAR-T Zellen herstellen und im Tiermodell die Wirksamkeit gegen Tumorzellen und CMV in vivo überprüfen.

Shaikh, H. et al. (2022) ‘Fibroblastic reticular cells mitigate acute GvHD via MHCII-dependent maintenance of regulatory T cells’, JCI Insight, 7(22), p. e154250. Available at: https://doi.org/10.1172/jci.insight.154250. Data Available: GSE168114

Mestermann, K. et al. (2019) ‘The tyrosine kinase inhibitor dasatinib acts as a pharmacologic on/off switch for CAR T cells’, Science Translational Medicine, 11(499), p. eaau5907. Available at: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aau5907.

Ziel des Projekts ist die präklinische Entwicklung neuartiger „Hemibody“ Antikörper, die Antigen-Kombinationen erkennen und damit hochpräzise Immuntherapien im Kontext der allogenen HSZT ermöglichen. In einem ersten Schritt werden die biochemischen Eigenschaften der neuartigen Konstrukte wie Stabilität, Löslichkeit und Herstellbarkeit optimiert. In einem zweiten Schritt werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der neu generierten Hemibodies bestimmt und die besonderen Anforderungen an die differentielle Expression von zwei Antigen-Molekülen in humanisierten NSG-Transplantationsmodellen untersucht.

Bäuerlein, C.A. et al. (2021) ‘A T-Cell Surface Marker Panel Predicts Murine Acute Graft-Versus-Host Disease’, Frontiers in Immunology, 11, p. 593321. Available at: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.593321. 

Shaikh, H. et al. (2022) ‘Fibroblastic reticular cells mitigate acute GvHD via MHCII-dependent maintenance of regulatory T cells’, JCI Insight, 7(22), p. e154250. Available at: https://doi.org/10.1172/jci.insight.154250. Data available: GSE168114 

Wir postulieren, dass oxidativer Stress die Immunantwort abschwächt und so Leukämierückfälle nach allogener HSZT begünstigt. In diesem Projekt wird die Bedeutung des Redox-Gleichgewichts nach Transplantation adressiert und untersucht, wie sich oxidativer Stress auf die Immunrekonstitution und Funktion auswirkt. Darüber hinaus werden wir Strategien zur Verbesserung der antioxidativen (und gleichzeitig funktionellen) Potenz von T-Zellen evaluieren. Ziel ist die Identifikation von Redox-Biomarkern als Surrogat der immunologischen Fitness und die Entwicklung einer rationalen Redox-Modulation zur Verbesserung des GVL-Effekts.

Baur, R. et al. (2023) ‘Accumulation of T-cell-suppressive PD-L1 high extracellular vesicles is associated with GvHD and might impact GvL efficacy’, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 11(3), p. e006362. Available at: https://doi.org/10.1136/jitc-2022-006362. 

Böttcher, M. et al. (2022) ‘Bone marrow stroma cells promote induction of a chemoresistant and prognostic unfavorable S100A8/A9high AML cell subset’, Blood Advances, 6(21), pp. 5685–5697. Available at: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021005938. 

Ein Rückfall nach allogener Stammzelltransplantation ist bei Patienten mit fortgeschrittenen B-Zell-Malignomen häufig mit einem schlechten Überleben verbunden. Um Heilungsmöglichkeiten für diese Patienten zu untersuchen, führen wir in Zusammenarbeit mit dem US National Cancer Institute (NCI) eine Studie durch, in der von Stammzellspendern stammende CD19-CAR-TSCM-Zellen eingesetzt werden. In diesem Projekt planen wir die Durchführung eines umfassenden und detaillierten Immunomonitorings, bei dem TSCM-angereicherte CAR-T-Zellprodukte mit herkömmlichen CAR-T-Zellen aus einer früheren NCI-Studie verglichen werden, die an einer ähnlichen Untergruppe von Patienten durchgeführt wurde. Insbesondere werden wir mögliche Vorteile der TSCM-Zellplattform in Bezug auf CAR-T-Zell-Expansion, Langzeitpersistenz, CAR-T-Zell-Funktionalität, Sicherheitsprofil und Alloreaktivität untersuchen. Schließlich werden wir mithilfe von retroviraler Insertion und TCR-Klontypanalysen die Differenzierungsbahn von CD19-CAR- und untransduzieren TSCM-Zellen analysieren, um festzustellen, wie CAR-induzierte Signale die Selbsterneuerung und Multipotenz beeinflussen.

Harrer, D.C. et al. (2019) ‘CSPG4-Specific CAR T Cells for High-Risk Childhood B Cell Precursor Leukemia’, International Journal of Molecular Sciences, 20(11), p. 2764. Available at: https://doi.org/10.3390/ijms20112764. 

Harrer, D.C. et al. (2022) ‘Apheresis for chimeric antigen receptor T‐cell production in adult lymphoma patients’, Transfusion, 62(8), pp. 1602–1611. Available at: https://doi.org/10.1111/trf.17030. 

Die Auswirkung einer selektiven und zeitlich abgestimmten Aktivierung oder Hemmung des Typ-I- Interferon–induzierenden cGAS/STING Signalweges im Verlauf einer allogenen Stammzelltransplantation und deren Einfluss auf den GvL-Effekt sowie die Aktivierung und Differenzierung von Spender-T-Zellen ist bisher unbekannt. Mittels selektiver Rezeptor-Liganden / Inhibitoren, einer Kombination aus Leukämie-, Lymphom- und allogenen Transplantationsmodellen und Next-Generation Sequencing-Ansätzen, wollen wir die Konsequenzen einer zeitlich abgestimmten cGAS/STING Aktivierung / Inhibition im Verlauf einer allogenen Stammzelltransplantation aufklären.

Delacher, M. et al. (2019) ‘Rbpj expression in regulatory T cells is critical for restraining TH2 responses’, Nature Communications, 10(1), p. 1621. Available at: https://doi.org/10.1038/s41467-019-09276-w. Data available: GSE119169

Delacher, M. et al. (2020) ‘Precursors for Nonlymphoid-Tissue Treg Cells Reside in Secondary Lymphoid Organs and Are Programmed by the Transcription Factor BATF’, Immunity, 52(2), pp. 295-312.e11. Available at: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.12.002. Data available: GSE130884